完整性检测常见问题汇总
- 2024-07-18 09:27:54
01
完整性检测的目的
产品质量确认
***支滤器从生产到放行检测到终端客户进行使用，会历经运输及储存等多个操作步骤，可能会对滤器的完整性造成不良影响。因此完整性测试对于滤器的确认非常重要：
1
确保滤器未被损坏及正确安装；
2
确保滤器的截留精度、验证与制造商***致的除菌性能；
3
进行完整性检测也是各***法规和审计的要求。
图1：滤器从工厂生产与放行检测到客户终端使用的常见流程
产品工艺无菌保障及法规要求
除菌过滤是无菌药品生产中法规认可的灭菌方式之***。确认工艺中除菌过滤器的完整性是无菌药品生产确认和放行的***个关键控制点。不同地区法规对于测试完整性的具体要求有所差异，差异主要在于对使用前检测的要求，但使用后的完整性检测是全球统***的做法。
02
完整性检测方法及原理
滤器的完整性检测分为破坏性检测和非破坏性检测两种。
图2：完整性检测方法分类
破坏性检测：
是指直接进行细菌挑战，使用至少达到107CFU/cm2过滤面积浓度的缺陷假单胞菌 (P. diminuta) 进行挑战，确认待检过滤器是否可以产生无菌滤出液。
图3：破坏性检测方法示意图
非破坏性检测：
通常是使用完整性测试仪器，与待测滤器相连接，通过前进流，泡点，水侵入等方法来进行的检测。非破坏性检测方法示意图见图4。
图4：非破坏性检测方法示意图
根据不同种类的滤器，可以进行不同方法的完整性检测：
图5：滤器种类与检测方法对照表
泡点检测原理：
充分润湿的滤膜，需要足够大的气体压力克服表面张力，使液体被挤出微孔。该压力定义为泡点压力 “Bubble Point Pressure”。充分润湿的滤膜，泡点压力和膜孔径成反比；意味着越小的孔径，对应越高的泡点。泡点值不受滤膜面积影响；
前进流检测原理：
将过滤器充分润湿，通入低于泡点压力的气体，在滤出端会有***个小的气体流量；流量产生的原因，在于气体透过滤膜发生“扩散”，滤膜面积越大，前进流值越大；
水侵入检测原理：
在低压下，疏水性过滤膜会阻止水的通过。在低于水突破（水被压通过）压力下，少量但是可以测量的水的流量会发生，即检测的是水的蒸发流量；
检测方法的选择：
由于疑似泡点区的存在，通常在小面积滤器上，常见选择泡点法进行检测，大面积滤器上，通常选择前进流法检测。
对于0.1 um及更高精度滤器，为避免滤器损坏，因此会选择前进流法检测。
图6：疑似泡点区域的产生
图7：大面积滤芯与小面积膜片的压差-流速曲线
03
完整性检测常见问题及案例分享
在进行滤器完整性检测时，***旦出现测试失败，是否意味着滤器的完整性真的不合格？以及我们将如何执行下***步的工作流程呢？我们从《PDA Technical Report》 TR26中能找到答案：
***先我们进行系统检查和参数检查两部分。
系统检查：
需要确认检测设备的连接，是否已进行校准，系统是否有泄露，滤芯是否被正确安装，测试环境温度是否在要求范围。
参数检查：
需要确认是否选择了正确的完整性检测方法，是否使用了正确的检测参数，是否使用了正确的润湿溶液和润湿程序。
在确认系统检查及参数检查无误之后，重新润湿滤芯并且重新进行完整性检测。
图8：完整性检测分析决策树-系统检查与参数检查
如果此时，完整性检测通过，则记录滤器完整。如果失败，我们可以通过增加冲洗体积/时间、增加冲洗压力、增加背压的方式（润湿阶段1）来进***步润湿滤器。
对于的过滤器，不同规格的滤器的推荐冲洗流速见下表（以水作为冲洗流体）。冲洗时间通常可在30 min~60 min。增加背压至约20 psi。
图9：滤器冲洗推荐表
需要注意的是，增加背压不是指增加反向压力。而是指在正向冲洗过程中出口端也维持***定的压力，可以通过使用阀门、较小的管道尺寸等方式实现。如图10，P1＞P2，同时P2可高达20 psi。冲洗过程中使用背压有助于排除气泡陷阱，去除截留在膜褶中的空气。
图10：增加背压装置示意图
空气滤器和其他液体滤器的不同之处在于空气滤器的疏水性。如果使用水侵入法进行检测，***个关键影响就是滤膜是否干燥，如有润湿发生会改变滤膜疏水性，***终会影响检测结果。可使用烘干的方式来排除润湿的影响，对于 PTFE材质滤器推荐的干燥参数是96 ℃烘干16小时或根据不同规格的滤器进行吹干。如使用前进流和泡点则不受该因素影响。
