流动化学究竟能给你带来什么？看看专家什么说
- 2024-05-06 09:27:58
研究背景 流动化学是合成有机化学中的***门学科。流动化学的四大特性： 高效的传质 大比表面积的换热 极少反应量更安全 快速放大 这四大特性让流动化学脱颖而出，成为化学***和化学工程师的新宠。 本文介绍了来自阿姆斯特丹大学流动化学专业大咖Timothy No?l教授团队***新综述，介绍连续流背后的原理及***流行的应用案例和研究方向。该综述将帮助研究人员对流动化学技术有更加深刻的理解，文章中还详细介绍了众多实用案例。 本篇精彩内容将分为四大部分给大*********介绍。
突破传统传质障碍 对于合成有机化学***来说，流动化学的第***个也是***有效的优势是高效传质。传质决定了反应混合物的混合程度：传质越好，混合就越有效。传质在多相反应的情况下尤其重要，例如***种试剂需要从***相通过扩散迁移到另***相的气液反应。 Case1 突破气液传质限制 No?l 和同事报道了通过氢原子转移光催化作用，利用气态轻质烃（即甲烷、乙烷、丙烷、异丁烷）进行光催化 Giese 型烷基化。 图1 微流技术改善了气液传质，可用于气态轻烃的烷基衍生化 图1 微流技术改善了气液传质，可用于气态轻烃的烷基衍生化。 作者利用了 十钨酸阴离子 (DT, W10O32 4?)) 作为***种多功能且廉价的多金属氧酸盐的氢原子转移 (HAT) 光催化剂：这种催化剂在紫外光照射下激活后，可以均裂 C(sp3)–H 键，产生 C- 中心自由基，随后可用于各种合成目的。 但气态烷烃的活化具有挑战性，因为它们在共同溶液中的溶解度有限，目标化学反应特别缓慢。 作者通过采用流动化学来解决这***挑战：通过使用简单的背压调节器增加反应器中的压力，气态烷烃可以被迫进入液相，从而增加气体成分的 C(sp3)-H 键激活的几率。同时，微通道天然的微小尺寸，使得反应的传质更好。 烯烃1.1的CD3CN：H2O (7:1)混合溶剂的溶液在十钨酸四丁基铵和甲烷(20当量)存在下，在45巴压力下用紫外光(365 nm，150W)照射，停留时间 6 小时后得到产率为 42%的相应的甲基化产物1.2，这在传统的间歇式反应器中是不可能的。 Case2 与闪速化学***样飞快 2016 年，Yoshida、Kim 及其同事，利用以高度受控的方式进行极快的反应，高选择性获得目标产物的闪速化学这***概念，超越了非常快速的阴离子 Fries 重排，对邻位氨基甲酸碘苯酯进行化学选择性官能化（图 2）。 图 2 邻位氨基甲酸碘苯酯选择性官能化 当化合物 2.1 受到碘/锂作用时交换得到中间体2.2， 中间体2.2在室温下可以快速进行阴离子Fries重排得到化合物 2.3。 为了超越这种重排并用亲电试剂进攻中间体 2.2 的邻位，作者开发了***种芯片微反应器。其体积仅为25纳升使得混合时间极快（低至 330 ms）。这对于用合适的亲电子试剂猝灭 2.2 以在其过早重排之前产生 2.4 至关重要。当将混合时间延长至毫秒范围时，选择性有利于产物 2.3。 总体而言，流动化学可以引导反应选择性，使其有利于分子间反应而不是分子内反应，而这在釜式反应中是不可能的。 Case3 关键中间体在线生成与消耗 默克公司的科学***，报告了采用流动化学来解决用于合成 verubecestat (MK-8931)时关于传质相关的问题。 图 3 . 流动化学技术可以避免在合成3.3时的快速去质子化 在他们***初的合成方法中，通过在低温条件下使化合物3.1的有机锂化合物与磺酰胺3.2反应，以中等的产率（73%）制备关键中间体3.3。 这种中等收率的原因是由于混合效率低下引起的。事实上，***旦阴离子 3.4? 形成，对于混合时间长于反应时间的反应来说，它往往会过度反应，将 3.2 去质子化得到 3.5?。这***终会导致选择性和产量下降。 通过采用连续流反应器，并在其中加入不同的静态混合元件，通过强化传质，将控制亲电试剂的快速去质子化而将选择性转向所需的产物3.3。 高效传热 微通道的高比表面积使得传热比传统反应器(如圆底烧瓶)更有效。高效传热可以防止产生热点，减少热失控的危险。微反应器高效传热行为可以使化学***能够精确控制反应的温度，从而提高化学选择性和更安全地处理放热反应，如硝化，卤化和有机金属基反应。 Case1 室温下获得二芳基碘鎓盐 No?l及其同事报道了***种在流动条件下安全、可扩展地合成三氟酸二氮化碘铵的方法。在许多芳基化反应中，二芳基碘鎓盐被广泛用作芳基亲电源，然而，该反应是高度放热的，在大规模进行时存在重大的安全风险。 图4. 流动条件下安全、可扩展地合成三氟酸二氮化碘铵的方法 采用微通道连续流工艺，放热反应的热交换效率高，可以将反应产生的热量快速转移，让反应可以安全进行。 通过这种方式，在停留时间从2秒到60秒不等和室温条件下，作者从各种富电子和缺电子的芳烃中以克***的规模获得了不同二芳基碘鎓盐。 Case2 格式试剂在线生成与消耗 Alcazar等人报道了在40°C下，使用镁填充床反应器直接制备格氏试剂。这种类型的合成可以在室温流动条件下轻松实现。 图5. 格氏试剂合成与铁催化的交叉偶联反应相结合以形成C（sp）–C（sp3）键 该方式的使用可以在线生成格氏试剂溶液，并在随后的转化中立即消耗掉，还可以避免这种危险中间体的储存带来的危险。 Case3 轻松掌控过热反应 在流动反应器中增强传热的另***个好处，是能够在增加的压力下处理过热反应，即将反应温度升高到常压下沸腾温度以上。 图6. 鲁非那酰胺前体在过热条件下的5步流动合成的示意图 鲁非那酰胺（rufinamide）的合成受益于这种过热效应。通过2，6-二氟苄基叠氮化物6.3与合适的亲偶极分子的1，3-偶极Huisgen环加成形成1，2，3-三唑前体6.5是合成鲁非那酰胺的关键步骤。 Mudd和Stevens利用无毒且廉价的(E)-甲基3-甲氧基丙烯酸酯6.4作为亲偶极试剂，获得了所需的1，4-环加合物。然而，这种方法需要28小时的反应时间才能在135°C和无溶剂条件下实现完全转化，这就造成了在釜式生产过程中伴随溶剂汽化和压力增加的失控分解的安全问题。 No?l和Hessel提出了***种在210°C和69 bar反应条件下强化的方法，该条件下显著提高了反应速率，仅在10分钟的停留时间内就获得了目标1，2，3-三唑前体6.5。 反应安全 除了微反应器的快速传热和传质技术外，由于反应器体积小和反应条件的精确控制，该过程的整体安全性大大提高。 危险反应，甚至在常规条件下不可能的反应，可以在流动条件下以相对较低的风险进行，例如涉及有毒、高活性气体和爆炸性试剂的反应。 让我们***起看看流动化学如何为危险反应保驾护航。 Case1 氧气催化氧化Csp3–H 键 在现代合成实验室中，有毒和危险气体的使用受到高度限制。为了进行基于气体的转化并获得良好的结果，需要具有多个探测器的专用高压气体反应器。传统的釜式反应中不鼓励直接使用分子氧作为简单的绿色氧化剂。 No¨el等人开发了***种简单、选择性和安全的十钨酸盐光催化好氧氧化C(sp3)–H键的方法。通过泰勒循环模式，可以获得3400至9000 m2 /m3的典型界面面积，从而实现氧气和液体溶液之间的理想混合。 图7. 十钨酸盐介导的C(sp3)–H与氧气在连续流动中氧化 氧气和液体物料泵入连续流光反应器中，在90分钟的停留时间和5 mol%的TBADT负载量内，作者证明了青蒿素可以用这种方法以59%的产率，转化为其天然衍生物青蒿素酮-9。 此外，大多数活化和未活化的脂族键（30个实例），如（?）-氨溴化物14.3、孕烯醇酮乙酸酯14.4、桉树醇14.5和（+）-sclareolide 14.6，可以以中等至优异的产率（43–91%）选择性氧化。 Case2 安全处理不稳定、高活性的反应中间体三氧化二氮 除了安全处理流动中的有毒试剂外，微通道连续流技术还在处理不稳定、高活性的反应中间体有很大的优势。 三氧化二氮（N2O3）是***种强大的亚硝化试剂，具有很高的原子经济性，但它仅在低温条件下和NO气氛下稳定。此外，纯N2O3的亚硝化速度快，放热程度高，这限制了其在实验室和工业中的使用。 ***近，Monbaliu等人开发了***种用于合成和使用无水N2O3溶液的连续合成工艺，***大限度地减少了与这种有毒气体和放热反应相关的安全问题。 图8. 用于生成N2O3连续流动示意 作者使用NO和O2作为起始物料的流动装置。然后开发了***种流动化学合成方法，以中等至优异的产率（54–99%）合成两种类型的N-杂环（即苯并三唑15.1和3-取代的糖苷酮，该方法拓展了>30个实例）。 Case 3 不稳定重氮盐- 原位生成与消耗 重氮盐通常不稳定，在合成、转化过程中会产生大量氮气，在批量生产中扩大规模可能会引发许多安全问题。 诺华的化学***报告了***种多步骤连续流程合成2H -吲哚的方法。 图9. 吲唑连续流动合成 研究人员***先以氨基醛为合成原料，使用用三氟乙酸和亚硝酸钠生成重氮盐，重氮盐再与叠氮化钠在较低温度下反应得到叠氮化合物。生成的叠氮化合物未经分离，直接与胺通过两个10 mL铜圈进行环化反应，得到纯度为94%、收率为95%(总收率为86%)的吲哚唑。在后续步骤中无需额外纯化即可获得高质量的目标化合物。 快速放大 在大规模生产中使用流动化学与传统的批量化学相比有几个优点，其中包括在不牺牲反应性能的情况下更容易将实验室规模的反应适应于更大规模的生产。 有两种方法可用于扩大流动化学反应的规模:增加数量和增加尺寸。增加数量涉及到增加微反应器中通道的数量，而增加尺寸则涉及到增加通道的长度和/或直径。 这些策略可以用微反应器体积的数学公式来描述，其中V、N、L和D分别代表反应器的体积、通道数量、通道长度和通道直径。 Case 1 瑞德西韦关键糖基化中间体的快速放大策略 瑞德西韦是美***FDA批准的第***种COVID-19药物，瑞德西韦的合成途径始于卤代吡咯基三嗪胺与苄基保护的D
